En 1919, la famille Williams s’installe à St Louis… le jeune Tom découvrira la ségrégation raciale et la rigidité des frontières entre classes sociales, qui le révoltèrent profondément… Son père, désormais sédentaire, se révèle alcoolique, joueur de poker, excessif et imprévisible. En 1920, la séparation d’avec sa sœur Rose, devenue fragile et à l’imagination délirante, le convainc « qu’aimer, c’est perdre ». L’obsession de la perte devient alors un thème constant de son œuvre: perte de la jeunesse, du temps, de l’amour…

Sa fascination pour la beauté d’un adolescent le plonge dans l’ambivalence et l’inhibition, en contradiction qu’il était avec son éducation puritaine, et la société américaine en général.

Dans nombre de ses pièces sont évoqués le racisme, la condition féminine, la lutte des classes, la tension entre le Nord et le Sud des Etats-Unis, la contradiction entre le puritanisme et le désir, l’homosexualité.

De 1940 à 1980, il écrit 63 pièces, deux recueils de poésie, deux romans, quatre recueils de nouvelles, un essai et une autobiographie.

Williams affirmait penser en termes de « sons, de couleurs et de mouvements »… le théâtre est peut-être la forme la plus évidente de sa trajectoire littéraire. Il disparaît de mort violente, à New York en 1983.